Niedoceniony element leczenia przewlekłej choroby nerek

Franciszek KOKOT1

Lidia HYLA-KLEKOT2

Igor ŁONIEWSKI3 

1 Katedra i Klinika Nefrologii, Endokrynologii i Chorób Przemiany Materii Kierownik: prof. dr hab. n. med. Andrzej Więcek

Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii w Chorzowie, Kierownik: dr n. med. Grzegorz Spyrka Sanum Polska Sp. z o.o. ul. Kurza Stopka 5/C 70-535 Szczecin

Alkalizacja jest często zapomniana metoda leczenia u chorych z przewlekłych chorób nerek (PChN), zarówno w stadium przeddializacyjnym jak i dializacyjnym.

Należy rozważyć jej stosowanie u wszystkich chorych ze stężeniem HCO3- poniżej 22 mmol/l. Alkalizacja u tych chorych poprawia bilans azotowy, wykazuje hamujący wpływ na progresję istniejącej nefropatii, oddziałuje korzystnie na stan odżywiania tych chorych (zmniejsza nasilenie katabolizmu u tych chorych), zmniejsza tempo zaniku mięśni szkieletowych i kości oraz nie wpływa na nadciśnienie tętnicze. (NEFROL. DIAL. POL. 2012, 16, 134-137)

Metabolic acidosis - an undervalued therapeutic target in patients with chronic kidney disease

Patients with chronic kidney disease (CKD) both during the predialysis and dialysis phase. It is recommended to all patients with a HCO3 - concentration of less than 22 mmol/l. Alkalization is followed by improvement of the nitrogen balance, by inhibiting progression of the existing nephropathy, improving the nutritional state of the patient (by decreasing the catabolic processes) and slowing the rate of muscle and bone wasting respectively without influence on blood preassure. (NEPHROL. DIAL. POL. 2012, 16, 134-137)

Zgodnie z badaniami epidemiologicznymi przeprowadzonymi w wielu krajach, w tym równie¿ w Polsce, częstość występowania przewlekłej choroby nerek (PChN), ocenia się na nieco ponad 10% całej populacji.

Cechą wspólną wszystkich przewlekłych nefropatii jest progresja choroby nerek prowadząca wcześniej czy później do ich niewydolności wymagającej kosztownej terapii nerkowozastępczej. Celem zwolnienia tempa progresji nefropatii u tych chorych istotne znaczenie posiada intensywne zwalczanie czynników nasilających taką progresję (takich jak nadciśnienie tętnicze, białkomocz, stany zapalne, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, niedokrwistość itd.) lub/i działanie nefroprotekcyjne. Przedmiotem niniejszej pracy jest krótka charakterystyka patomechanizmów zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej występujących u chorych z przewlekłymi chorobami nerek i sposobów ich zwalczania.

Rola nerek w gospodarce kwasowo-zasadowej w warunkach fizjologicznych

Podstawowymi prawami rządzącymi gospodarką wodno-elektrolitową i kwasowo-zasadową  są:

- prawo elektroobojętności płynów ustrojowych (płyny w poszczególnych przestrzeniach wodnych są elektroobojętne, tj. zawierają taką samą liczbę ładunków dodatnich jak i ujemnych),

- prawo izomolalności (izoosmolalności) płynów ustrojowych (molalność płynu pozakomórkowego jest identyczna jak molalność płynu œśródkomórkowego) oraz

- prawo izojonii i izohydrii (stężenie jonów w poszczególnych przestrzeniach wodnych jest względnie stałe).

Nad stałościąœ stężenia jonów wodorowych (protonów) czuwają:

- nerki,

- płuca,

- wątroba,

- przewód pokarmowy,

- układ kostny oraz

- układy buforowe krwi i tkanek (patrz piśmiennictwo podane w pracach [1,10,15]).

W ciągu doby w wyniku przemian tlenowych powstaje 15-20 moli dwutlenku węgla eliminowanych przez płuca. W tym samym czasie nerki wchłaniają zwrotnie nie tylko prawie wszystkie przesączone w kłębuszkach cząsteczki wodorowęglanów (około 3600 mmol/d) ale regenerują 1 mmol/kg m.c. wodorowęglanów zużytych w procesie neutralizacji nielotnych kwasów powstałych w następstwie spalania głównie aminokwasów zawierających siarkę. Około 1/3 regenerowanych wodorowęglanów jest wynikiem wytwarzani kwaśności miareczkowej (wydalania przez nerki protonów pod postacią H2PO4- i nielotnych kwasów (takich jak kwas hydroksymasłowy, moczowy i kreatyniny), natomiast 2/3 (oko³o 0,7 mmol/kg m.c.) procesu amoniogenezy. Każdy mmol kwaśności miareczkowej i każdy mmol NH4 + jest związany z powstawaniem 1 mmol HCO3+ z moczem jest ograniczone, połowa jego ilości dostaje się do krwi, a następnie wątroby, gdzie wykorzystywany jest do syntezy mocznika. Dodać jednak należy, że synteza jednej cząsteczki mocznika pochłania 2 cząsteczki HCO3-. Ten fakt ma istotne znaczenie dla regulacji gospodarki kwasowo-zasadowej szczególnie u chorych z upośledzoną funkcją nerek. U takich chorych zmniejszenie ureogenezy o zaledwie 10% jest przyczyną dodatniego bilansu HCO3- o 100 mmol/d.

Ten fakt wyjaśnia, w jaki sposób ograniczenie podaży białka (głównego Ÿród³a ureogenezy) może korzystnie wpłynąć na równowagę kwasowo-zasadową u chorych z upośledzoną funkcją nerek w zakresie wytwarzania kwaśności miareczkowej i amoniogenezy. Oprócz płuc, nerek i wątroby istotną rolę w regulacji stężenia H+ w płynach ustrojowych ma przewód pokarmowy, nie tylko w stanach chorobowych (utrata kwasu solnego z wymiotami, zaœ HCO3 - z biegunkami) ale równie¿ fizjologicznych. Mianowicie w spożywanych w ciągu doby pokarmach przez dorosłego człowieka suma ilości Na+, K+, Ca2+ i Mg2+ jest o 70 mmol większa od sumy nieorganicznych anionów tj. Cl- + fosforanów, co oznacza że pozostałe aniony są substancjami organicznymi ulegającymi przemianie, m.in. do HCO3-. Suma wydalonych kationów w kale jest tylko o 30 mmol większa od sumy nieorganicznych anionów, co oznacza, że 40 mmol organicznych anionów pokarmowych uległa przekształceniu do HCO3-.

U chorych z mocznic¹ stopień wykorzystania organicznych anionów do syntezy HCO3- jest jeszcze większy i może wzrastać do 55 mmol/d. Fakt ten jest istotny dla prawidłowego ustalenia diety u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek. Przez zwiększenie podaży diety bogatej w organiczne sole Na+, K+, Ca2+ Mg2+ można w istotny sposób dodatnio wp³ywaæ na stan gospodarki kwasowo-zasadowej. U chorych z przewlekłą chorobą nerek stężenie HCO3 - we krwi zależne jest w istotnym stopniu od wielkości podaży białek (im większe spożycie białek tym mniejsze stężenie HCO3-) oraz owoców i jarzyn (podwyższają stężenie HCO3-) [8, 29]. Wspomnieć również należy, że kolonizacja przewodu pokarmowego florą bakteryjną wytwarzającą¹ kwas D-mlekowy(nie metabolizowany do CO2 + H2O u człowieka) może być przyczyną kwasicy D-mleczanowej. Kwas D-mlekowy zmniejsza ustrojową pulę wodorowęglanów o 50 mmol HCO3- na dobę. W końcu istotny wp³yw na gospodarkę kwasowo-zasadową ma układ kostny. Kości są ogromnym magazynem zasad pod postacią węglanów i fosforanów wapnia.

Przy utracie 50% zdeponowanych w kościach zasad, narząd ten może dostarczyć codziennie 5 mmol HCO3 - przez okres prawie 2-5 lat.

Efekty metaboliczne kwasicy nieoddechowej (metaboliczne) Jako kwasice nieoddechowe określa się stan metaboliczny charakteryzujący się pierwotnym spadkiem stężenia HCO3 - i wtórnym spadkiem ciśnienia cząstkowego CO2 (pCO2) i pH. Wynika to jasno z równania Hendersona-Hasselbalcha (1):

[HCO3-] pH = 6,1 + lg --------------pCO2 x 0,03

Ponieważ wartość pH wyrażona jest w skali logarytmicznej, a stężenie innych jonów wyraża się w skali molowej, zaleca się wyrażanie stężenia H+ w nmol/l posługując się wzorem:

pCO2 [H+] = 24 x ----------[HCO3-] [H+] - stężenie H+ w nmol/l pCO2 - ciśnienie cząstkowe dwutlenku węgla w mm Hg [HCO3-] - stężenie wodorowęglanów w mmol/l.

Kwasica nieoddechowa ostra wykazuje istotny wpływ na wiele torów metabolicznych i wskaźniki hemodynamiczne. I tak ostra kwasica nieoddechowa [10,15]:

- zmniejsza kurczliwość kardiomiocytów i objętość wyrzutowej serca,

- predysponuje do wystąpienia niemiarowości komorowych,

- sprzyja wazodylatacji tętnic i rozwojowi hipotensji,

- zmniejsza wazokonstrykcję indukowaną aminami katecholowymi,

- sprzyja wystąpieniu wazokonstrykcji naczyń żylnych,

- upośledza funkcje zarówno granulocytów jak i limfocytów (efekty immunologiczne),

- zmniejsza powinowactwo hemoglobiny do tlenu (przesunięcie krzywej HbO2 w prawo),

- zmniejsza syntezę związków wysokoenergetycznych,

- jest przyczyną insulinooporności,

- pobudza syntezę interleukin prozapalnych,

- upośledza czynność ośrodkowego układu nerwowego,

- stymuluje procesy apoptozy.

W śród zaburzeń metabolicznych i hemodynamicznych przewlekłej kwasicy nie oddechowej wymienić należy m.in. [15]:

- nasilenie procesów osteolitycznych,

- zanik mięśni szkieletowych,

- upośledzenie wzrostu liniowego u dzieci,

- nietolerancję węglowodanów,

- upośledzenie syntezy albuminy,

- wzrost syntezy beta-2-mikroglobulin,

- przyspieszenie progresji prawie wszystkich nefropatii.

Jak to wynika z równania Hendersona-Hasselbalcha kwasica nieoddechowa może ulec kompensacji oddechowej. I tak hiperwentylacja często występująca u chorych z kwasicą nieoddechową jest przyczyną spadku ciśnienia cząstkowego CO2 przez co wartość ilorazu: HCO3 -----------------0,03 x pCO2 ulega normalizacji. Jej konsekwencją jest również normalizacja pH. W ocenie stanu gospodarki kwasowo-zasadowej pomocne może być oznaczanie luki anionowej (LA) (14, 16), którą wyrazić można wzorem: LA = [Na] - ([Cl-] + [HCO3-])

W warunkach fizjologicznych wartość LA waha się pomiędzy 10-15 mEq/l. Wzrost LA może być spowodowany występowaniem wzrostu anionów nieorganicznych lub organicznych.

Do najczęściej spotykanych przyczyn kwasicy nieoddechowej przebiegającej z

wysoką luką anionową należą [14, 16]:

- kwasice ketonowe (cukrzycowa, głodowa, poalkoholowa),

- kwasice mleczanowe (typu A lub B, kwasica D-mleczanowa),

- kwasica mocznicowa (ostra, przewlekła),

- kwasice po zatruciach (metanolem, glikolem etylenowym lub propylenowym, salicylanami, acetaminofenem).

Przyczyną obniżonej LA są najczęściej:

- błędy laboratoryjne,

- hipoalbuminemia,

- zatrucie jodkami, bromkami lub litem,

- występowanie paraprotein.

Przyczyny kwasicy nieoddechowej u chorych z przewlekłą chorobą nerek

Dobowa generacja protonów ulegających wydalaniu przez narządy inne niż płuca wynosi około 70-100 mmol/d. Te protony są wynikiem powstawania nielotnych kwasów powstających głównie w toku przemiany białkowej w procesach fizjologicznych. W stanach chorobowych Ÿźródłem wzrostu protonów mogą być również produkty przemiany węglowodanowej (kwasice mleczanowe) i tłuszczowej (kwasice ketonowe). W stanach fizjologicznych nerki są głównym narządem regenerującym HCO3- zużyte przez nielotne kwasy. Jak o tym była mowa wyżej, regeneracja ta odbywa się w procesie wytwarzania kwaśności miareczkowej i amoniogenezy. W miarę zmniejszenia się liczby czynnych nefronów u chorych z przewlekłą nefropatią, ww. procesy regeneracji HCO3 -przeliczone per nefron ulegają wyrównawczemu nasileniu, tak, że stężenie [H+] krwi może utrzymać się w granicach normy (pH7,35-7,45 = [H+] 45-35 nmol/l). Dopiero przy zmniejszeniu się przesączania kłębuszkowego

poniżej 40-50 ml/min/1,73 m2, ww. procesy wyrównawcze są niedostateczne i stężenie H+ zaczyna wzrastać (a pH krwi się obniża). Proces ten charakteryzuje się spadkiem stężenia HCO3 poniżej 22 mmol/l, początkowo całkowicie wyrównanym hiperwentylacją charakteryzującą się spadkiem pCO2 przez co pH krwi może utrzymać się jeszcze w granicach normy (kwasica nieoddechowa całkowicie wyrównana). Dopiero przy znacznych spadkach GFR < 30 ml/min/ 1,73 m2, obserwuje się spadek pH krwi (czyli wzrost stężenia protonów) [10, 13,16]. Jak o tym by³a mowa na wstępie pracy na gospodarkę kwasowo-zasadową istotny wpływ mają równie¿ kości (mobilizacja zasad kości), wątroba (nasilenie ureogenezy, upośledzenie glukoneogenezy) oraz przewód pokarmowy (wykorzystywanie soli kwas ów organicznych zawartych w pokarmach do syntezy HCO3-, utrata HCO3-, biegunki) -ich znaczenie może mieć zróżnicowany wpływ na nasilenie kwasicy nie oddechowej u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Co uzasadnia stosowanie związków alkalizujących u chorych z przewlekłą kwasicą nieoddechową. Chociaż już ponad 80 lat temu alkaliza nerek była przedmiotem zainteresowania [19], to dopiero w ostatnim 20-leciu stała się przedmiotem pogłębionych badań [2,4,6,8,9,17,20-23,26,28,31,33,35-37].

Alkalizacja wykazuje wielokierunkowe korzystne działanie u chorych z przewlekłą kwasicą nieoddechową w przebiegu przewlekłej choroby nerek. Wśród tych korzystnych efektów wymienić należy:

- zwalnianie progresji występującej nefropatii,

- zwalnianie tempa rozwoju osteodystrofii nerkowej,

- zwalnianie zaniku masy mięśniowej,

- zmniejszenie często występującej hiperkaliemii.

Nie tylko u zwierząt, ale również u człowieka wykazano korzystny wp³yw alkalizacji na progresję nefropatii [23,32,36]. I tak, stwierdzono, że podawanie NaHCO3 chorym z przewlekłą chorobą nerek zwalnia znamiennie progresję nefropatii mierzonej spadkiem GFR, zmniejsza liczbę chorych wymagających dializoterapii oraz poprawia wskaźniki stanu odżywienia [4,36]. Ponadto u chorych na PChN leczonych NaHCO3 nie stwierdzono pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego [4]. Podobne zjawisko obserwowano u chorych z nefropatią nadciśnieniową w stadium 3-4 [24] leczonych cytrynianem sodu (związek ten ulegając przemianie jest Ÿźródłem NaHCO3). U chorych tych stwierdzono nie tylko zwolnienie progresji spadku GFR, ale również zmniejszenie wydalania endoteliny-1 i N-acetylo-beta-D-glukozaminidazy [24]. Jak wiadomo, ET-1 pośrednio (aktywując dopełniacz) stymuluje włóknienie nerek, zaœ Nacetylo-beta-D-glukozaminidaza jest biomarkerem uszkodzenia cewkowo-œśródmiąższowego [21,24]. Podawanie cytrynianu wapnia chorym z kwasicą nieoddechową miało korzystny wpływ na progresję PChN[7]. Doustne podawanie NaHCO3 powoduje zmniejszenie katabolizmu białkowego nie tylko nerek [27], ale i mięśni [7]. Po korekcji kwasicy obserwuje się poprawę przemiany aminokwasów w mięśniach [2].

Wykazano również, że podawanie NaHCO3 chorym z nefropatią nadciśnieniową przez 5 lat chorym nie wykazującym jeszcze kwasicy nieoddechowej znamiennie zwalnia tempo progresji nefropatii mierzonej spadkiem GFR (mierzonego klirensem cystatyny C) [21]. Wyniki tych badań sugerują, że podawanie NaHCO3 u takich chorych wykazuje wyraźne działanie nefroprotekcyjne.

Wykazano również, że stężenie HCO3 - jest niezależym predyktorem progresji przewlekłej choroby nerek (każdy wzrost stężenia HCO3 - w zakresie powyżej 22-26 mmol/l zmniejsza ryzyko œśmierci i potrzeby rozpoczęcia dializoterapii) [25]. Podobny wpływ co alkalizacja wykazuje podawanie blokera receptora endotelinowego i aldosteronowego u zwierząt, z 2/3 nefrektomią [33,34]. W końcu, niedawno wykazano, że leczenie alkalizujące u chorych z PChN w okresie przeddializacyjnym wykazuje korzystny wpływ na wskaźniki czynnościowe osi przysadkowo-tarczycowej [6], które są zmienione u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek [38]. Reasumując należy stwierdzić, że alkalizacja wykazuje korzystny wpływ na przebieg nefropatii [28], zmniejsza œśmiertelność u chorych z PChN [12,30] i wpływa korzystnie na metabolizm, zwalniając procesy kataboliczne [13,22,27], wykazuje korzystny wpływ na funkcje kory nadnerczy (zmniejsza sekrecję glikokortykosterydów), tarczycy (zwiększa sekrecję fT4), osi hormon wzrostowy - czynnik wzrostowy insulinopodobny oraz wrażliwość tkanek na insulinę [6,35].

Ponadto alkalizacja stymuluje sekrecję adiponektyny[5], hamuje syntezę prozapalnych kinin i poprawia bilans energetyczny u tych chorych [4 i cyt. wg 26]. Poza powyższymi zmianami metabolicznymi kwasica nieoddechowa u chorych z PChN jest przyczyną postępującej demineralizacji

kości. Choć patogeneza zmian kostnych u tych chorych jest bardzo złożona (niedobór aktywnych metabolitów witaminy D, wtórna nadczynność przytarczyc, zwiększona sekrecja czynnika wzrostowego fibroblastów-23-FGF23), to sama konstelacja kwasicza u tych chorych jest czynnikiem hamującym osteogenezę, natomiast nasilającym procesy osteolityczne. Alkalizacja chorych z PChN jest ponadto przyczyną poprawy gospodarki wapniowo-fosforanowej [22] i przemian witaminy D [18]. Na podstawie przedstawionych wyżej faktów zasadne wydaje się stosowanie alkalizacji u chorych z PChN nie tylko w fazie spadku GFR < 60 ml/min/1,73 m2 i przy stężeniu HCO3- w osoczu niższym od 22 mmol/l, ale najpewniej już we wcześniejszych stadiach choroby. Za słusznością takiego poglądu przemawia korzystny wpływ alkalizacji na szybkość progresji nefropatii [9, 12], zwolnienie tempa osteopatii mocznicowej, zmniejszenie katabolicznej konstelacji u tych chorych [4,17,36] i zmniejszenie nasilenia niektórych zaburzeń metabolicznych (np. hiperkaliemii, hipoalbuminemii, wzmożonego katabolizmu mięśni) [2]. Uczciwie należy jednak przyznać, że brak jest dużych badań przeprowadzonych na twardych zasadach EBM, a potwierdzających słuszność wyżej wymienionych

stwierdzeń. Potrzeba przeprowadzenia dalszych badań wynika równie¿ z faktu stwierdzenia u chorych na przewlekłą kwasicę nerkową linijnej korelacji pomiędzy stężeniem HCO3- krwi a śmiertelnością [3]. Ponadto wyniki badań nad wpływem akalizacji na œśmiertelność chorych z przewlekłą chorobą nerek dostarczyły nie zawsze jednorodnych wyników [3,13]. Toteż alkalizację u chorych na PChN należy stosować pod œścisłą kontrolą stanu równowagi kwasowo-zasadowej i wodno-elektrolitowej oraz częstego pomiaru ciśnienia tętniczego. Stosowanie alkalizacji jest przeciwwskazane u chorych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (u tych chorych kwasica jest najważniejszym stymulatorem czynności oddechowej). Ponadto stosowanie tej metody leczniczej u tych chorych wymaga częstego oznaczania kalcemii ze względu na możliwość wystąpienia napadów tężyczki spowodowanej alkalozą. Hipokalcemia może być równie¿ przyczyną nasilenia wtórnej nadczynności przytarczyc [26]. Należy jednak pamiętać o możliwości oddziaływania na kwasicę nieoddechową u chorych z PChN poprzez odpowiedni dobór diety [8,11,28].

Do alkalizacji używa się zwykle NaHCO3 w dawce 2-6 g (24-72 mmol/d) lub równoważną ilość cytrynianu sodu; 1 g NaHCO3 zawiera 11,9 mmol sodu i tyle samo wodorowęglanu. W śród objawów niepożądanych stosowania NaHCO3 wymienić należy wzdęcia i smakowo uwarunkowaną nietolerancję leku.

Piśmiennictwo

  1. Adrogue H.J., Gennari F.J., Galla J.H. et al.: Assessing acid-base disorders. Kidney Int. 2009, 76, 1239.
  2. Bailey J.L., Wang X., England B.K. et al.: The acidosis of chronic renal failure activates muscle proteolysis in rats by augmenting transcription of genes encoding proteins of the ATP-dependent ubiquitinproteasome pathway. J. Clin. Invest. 1996, 97, 1447.
  3. Bommer J., Locatelli F., Satayatum S. et al.: Association of predialysis serum bicarbonate levels with risk of mortalty and hospitalization in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am. J. Kidney Dis. 2004, 44, 661.
  4. de Brito-Ashurst I., Varanugam M., Raftery M.J. et al.: Bicarbonate supplementation slows progression CKD and improves nutritional status. J. Am. Soc. Nehrol. 2009, 20, 2075.
  5. Disthabanchong S., Niticharoenpong K., Radinahamed P. et al.: Metabolic acidosis lowers circulating adiponectin through inhibition adiponectin gene transcription. Nephrol. Dial. Transplant. 2011, 26, 592.
  6. Disthabanchong S., Treeruttanawanich A.: Oral sodium bicarbonate improves thyroid function in predialysis chronic kidney disease. Am. J. Nephrol. 2010, 32, 549.
  7. Gadola L., Noboa O., Marquez M.N. et al.: Calcium citrate ameliorates the progression of chronic renal injury. Kidney Int. 2004, 65, 1224.
  8. Goraya N., Simoni J., Jo C. et al.: Dietary acid reducton with fruit and vegetables or bicarbonate attenuates kidney injury in patients with a moderately reduced glomerular filtration rate due to hypertensive nephropathy. Kidney Int. 2012, 81, 86.
  9. Yaqoob M.M.: Acidosis and progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2010, 19, 489.
  10. Kokot F.: Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologii i patologii.

Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2005, wyd. VI.

  1. Kopple J.D.: National Kidney Foundation K/DOQL Clinical Practice Guidelines for nutrition in chronic renal failure. Am. J. Kidney Dis. 2001, 37 (Suppl. 2), S66.
  2. Kovesdy C.P.. Anderson J.E., Kalantar-Zadech K.: Association of serum bicarbonate levels with mortality in patients with non-dialysis-dependent CKD. Nephrol. Dial. Transplant. 2009, 24, 1232.
  3. Kraut J.A., Kurtz I.: Metabolic acidosis of CKD: diagnosis, clinics characteristics and treatment. Am.
  4. Kidney Dis. 2005, 45, 978.
  5. Kraut J.A., Madias N.E.: Serum anion gap:its uses and limitations in clinical medicine. Clin. J. Am. Soc Nephrol. 2007, 2, 162.
  6. Kraut J.A., Madias N.E.: Metabolic acidosis: pathophysiology, diagnosis and management. Nat. Rev. Nephrol. 2010, 6, 274.
  7. Kraut J.A., Xing S.X.: Approach to the evaluation of a patient with an increased serum osmolal gap

and high-anion-gap metabolic acidosis. Am. J. Kidney Dis. 2011, 58, 480.

  1. Löftberg E., Wernerman J., Anderstam B., Bergström J.: Correction of acidosis in dialysis patients

increases branched chain and total essential aminoacid levels in muscle. Clin. Nephrol. 1997, 48,

230.

  1. Lu K.C., Lin S.H., Yu F.C. et al.: Influence of metabolic acidosis on serum 1,25(OH)2D3 levels in chronic renal failure. Miner. Electrolyte Metab. 1995, 21, 398.
  2. Lyon D.M., Dunlop D.M., Steward C.P.: The alkaline treatment of chronic naphritis. Lancet 1931, 218